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“性格随爸,智商随妈”真有遗传学依据?

现在你可能已记不起高中生物课都讲了什么,不过有些东西也许不会忘记,例如你是父母的结晶——母亲和父亲各为你提供了一半的基因,他们对你的遗传贡献是相等的。被称为现代遗传学之父的格雷戈尔·孟德尔(Gregor Mendel)在19世纪提出了这一概念,从那时起,它就一直是我们理解遗传学的基础。

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但在最近几十年里,科学家渐渐认识到孟德尔的理论并不完善。的确,一个孩子的23条染色体来自于母亲,另外23条互补的染色体来自于父亲。但研究表明,来自母亲和父亲的基因对发育中的胎儿所产生的影响并不相等,有时这要看孩子到底继承了谁的基因——这里所说的基因是指印迹基因(imprinted gene)。之所以被称为“印迹基因”,是因为它载有一个额外的分子,就好像贴了张邮票一样。这使孟德尔遗传定律变得更加复杂了。这些分子印迹使基因沉默(所谓沉默是指基因被抑制,不能表达),有些印迹基因被母亲沉默,有些被父亲沉默。这些基因的活性保持着微妙的平衡,只有这样才能保证孩子健康地发育。

如果这种平衡被打破,就会出现大麻烦。因为大部分印迹基因都跟大脑发育有关,主要的印迹错误会引发罕见的发育疾病,如Prader-Willi综合征。这种疾病的特点是患者有轻微的智力障碍,激素水平失衡并导致肥胖。最近科学家推测,更多细微的印迹错误可能还会导致常见的精神疾病,比如自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病。深入了解印迹错误的发生机制,可以为医生提供更多治疗甚至预防这些疾病的新方法。

通过对印迹基因的研究,科学家还揭示出一些线索,暗示双亲的基因如何影响孩子的大脑发育——似乎母源基因对某些脑区的形成发挥着更加重要的作用,例如负责语言和复杂思维的脑区;父源基因则对另一些脑区的形成更为重要,例如与生长、进食和交配有关的脑区。“要想大脑发育正常,父母的影响都必不可少,”美国加利福尼亚大学的医学微生物学家雅尼娜·拉萨尔(Janine LaSalle)这样说道,“我们也才开始意识到那意味着什么。”她实验室的主要研究方向就是基因印迹。

为了更好地理解印迹的含义,我们有必要先了解一些基础知识。“印迹”是一种表观遗传学机制(epigenetic mechanism),是指在不改变基因编码的情况下,细胞内某分子发生的、会影响基因活性水平的改变。发生在卵子和精子里的印迹被称为“基因组印迹”(genomic imprinting),这是根据它们基本的遗传特点来命名的。其他种类的印迹还可能是环境因素影响的结果,比如双亲抚育或虐待等。

就在几十年前,还很少有人能够想象到,除了我们的DNA基本遗传编码外还有其他可遗传的影响因素。1984年,英国剑桥大学和美国费城威斯特研究所的生物学家分别试图培育一种特殊的小鼠,这种小鼠的两套染色体要么全都来自父亲,要么全都来自母亲。按照孟德尔遗传定律,新生小鼠应该没什么异常——毕竟它们有正常数目的基因和染色体,但是胚胎都死掉了。这意味着构成一对染色体的两条染色体不是随意拼凑的,必须一条来自母方,一条来自父方。不过,那时科学家并不清楚这是为什么。

沉默的标记

直到20世纪90年代初,生物学家才发现,答案就是基因组印迹。在《自然》和《基因与发育》(Genes and Development)杂志上发表的一系列论文中,研究者在小鼠身上辨别出了第一种印迹基因,这种基因跟一种叫做类胰岛素生长因子2(insulinlike growth factor 2,IGF-2)的蛋白有关,IGF-2对调节幼崽个体大小起着重要作用。雌鼠沉默这一基因,使胎儿个头较小,以便于雌鼠孕育;雄鼠会抑制编码IGF-2蛋白受体的基因——阻断受体的抑制效应,使幼鼠胎儿个头可以长得比较大。在此之后,科学家又发现了60多个被父母某一方印迹所修饰的人类基因。

基因被“标上”印迹,是因为一种被称为甲基基团(methyl group)的分子增添到了基因的DNA上。甲基化(methylation)会抑制基因表达,或者阻止基因转录为RNA和蛋白质等构成人体的基础物质,其中的具体原因目前还不清楚。似乎基因标记会使细胞无法识别基因编码。女性卵子只携带从母亲那里遗传来的基因组印迹,父亲的印迹则被消除;同样,男性精子的基因组印迹来自于父亲。

通常情况下,来自母亲和父亲的相同基因都会表达。当这两个基因不同时(比如母亲是蓝眼睛而父亲是棕色眼睛),它们都被翻译成蛋白质,但最后的结果取决于两个基因综合表达后的效应(比如棕色眼睛基因表达的蛋白质占优势,孩子的眼睛就是棕色的——当然,实际上眼睛的颜色是由好几个不同的基因共同决定的)。当母方这一基因被甲基标记,它就会沉默——永远不表达。由于只有父源基因的表达产物,所以人体内由这种基因转录产生的RNA或蛋白质就只有一半。同样,当来自父方的这一基因被标记而变得沉默,那么体内就只有母源基因可以产生RNA和蛋白质。

发现印迹的证据并不容易。如果一个人来自父方和母方的某个相同基因在序列上有细微差异,遗传学家就可以分析此基因是否转录形成了两种RNA。如果只有一种,那么说明有一方的基因有可能被印迹修饰,因为其中有一方的基因没有表达。如果研究人员可以得到这个人双亲的DNA,就可以分辨出是哪一方的基因沉默了。由于这个判断过程复杂又耗时,所以科学家认为,到目前为止他们只发现了很小一部分被基因组印迹标记的基因。不过现在已知的印迹基因中有很多都会都影响大脑发育——这可以解释为什么基因印迹发生错误会严重影响神经系统的发育。

不对称的平衡

Angelman综合征是一种由基因印迹错误所导致的罕见疾病。全世界每12,000~20,000个儿童中,就有一个患这一疾病。患Angelman综合征的儿童极其好动而且经常发笑。研究显示40%的患儿还患有自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)——在语言和社交技能方面存在很大缺陷。Angelman综合征的标志是15号染色体一个片段上由母源基因表达的蛋白质减少,而来自父方的这些基因通常是被标记了的。换句话说,通常情况下来自父亲的这些基因是沉默的,但由于来自母亲的这些基因也错误地被印迹修饰,不能正常表达,所以母源基因不能平衡父方的印迹效应。Angelman综合征患儿的大脑发育异常:大脑皮层比正常人稍小;2008年用小鼠做的一项研究还显示患者小脑细胞呈现畸形。

如果印迹平衡偏向另一边——母方的影响过多——就会出现另一种罕见的基因组印迹疾病,即Prader-Willi综合征。每10,000 ~ 25,000个孩子中就有一个患该病。这种疾病产生的原因是15号染色体同一片段的基因被不规则地印迹修饰,导致来自父方的基因表达减少(也有可能是15号染色体上出现双倍母源基因所致)。对Prader-Willi综合征患儿进行磁共振成像研究的结果显示,他们的垂体(pituitary gland)结构异常,脑干较小而且大脑皮层萎缩。患儿呈现轻度智力障碍,激素水平异常,这常导致他们在青少年时期及成年时肥胖。

两性之争

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基因组印迹,即某些基因被母亲沉默,另一些被父亲沉默,给传统的遗传学观念又增添了些许复杂性。印迹发生错误会导致可怕的神经疾病。那么印迹最早是怎样演化而来的?进化生物学家提出了一些理论假设,其中最为人们广泛接受的是“父母冲突”(parental conflict)理论。美国哈佛大学生物学家戴维·黑格(David Haig)发展了这一理论。这套理论基于两个前提:第一,在长久的进化发展过程中,我们的祖先进化出的行为有助于他们将尽可能多的基因遗传给后代;第二,女性祖先倾向于跟多个男性繁育孩子——同样,男性祖先也争取使尽可能多的女性怀有他的孩子。

如果这些假设是真的,那么按照这套理论,男性在进化上的倾向是让自己的孩子从母亲那里争取到更多的食物和关爱,而不惜牺牲其他孩子的利益。相反地,雌性则努力让自己的后代都不要有过度的需求,因为她的目的是把资源平均分配给她所有的孩子,让他们都有同等的生存机会。

黑格说,这些相反的力量通过基因组印迹相互竞争。母亲倾向于沉默那些促进生长和需求行为的基因,而父亲则要沉默那些抑制生长和需求行为的基因。威尔士卡迪夫大学的行为遗传学家安东尼·R·艾尔斯(Anthony R. Isles)说:“男性和女性对怀孕存在着对立的需求。”

对基因印迹的一些研究也支持这一理论:母方通常沉默与生长相关的基因,结果使促进生长的蛋白质减少了一半。研究还显示,来自父方的基因在与进食和吸吮相关脑区的发育中所起的作用比来自母方的基因大得多。尽管大部分研究者都赞同这一理论,认为“父母冲突”可以解释基因印迹的起源,但只有一些间接证据能证明它可能是正确的。

相反的病症

一些科学家认为印迹错误不仅导致了一些罕见的发育疾病,也可能产生了困扰当今社会的一些普通精神疾病,如自闭症和精神分裂症等。英国伦敦经济学院的社会学家克里斯托弗·巴德科克(Christopher Badcock)对自闭症有着浓厚的兴趣,他和同事就致力于研究基因印迹对自闭症的影响。

巴德科克总是认为,自己跟别人比起来更有自闭症的倾向。“通过现代设备的诊断,很大一部人都有这种倾向——尤其是男性,”他解释道,“我对自闭症了解越多,就越觉得自己也是他们中的一分子。”巴德科克多年来对自闭症的兴趣孕育出了一个全新的想法:“我突然发现自闭症的症状和偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)的症状存在很明显的对称性。”自闭症的英文Autism来源于拉丁语,大意是自我定位(self-orientation),其特征是社交出现障碍、注视能力下降和语言发育受阻。而精神分裂症之类的精神疾病却表现为相反的症状:一些精神病患者缺少像自闭症患者表现出的那种对自我的感知,而表现为病态的狂妄自大。

1993年的一天,巴德科克在伦敦乘火车去上班的路上无意中发现,《新科学家》杂志上有一篇文章谈到IGF-2基因表达中印迹的作用,IGF-2蛋白可以影响胎儿的个头大小。他突然意识到“洞悉基因组印迹可以解释很多精神疾病,而且还可以判断你将会成为一个自闭症患者还是疯子”。

巴德科克和加拿大西蒙菲莎大学(位于不列颠哥伦比亚省)的进化生物学家伯纳德·克雷斯皮(Bernard Crespi)共同发展了这一理论。他们最近在《自然》杂志上发表了一篇文章,研究基因组印迹在自闭症和精神病中所起的作用。克雷斯皮认为“这些疾病相互对立,而基因印迹是能够介导它们对立特性的机制之一”。他们说,基因印迹通常维持大脑的均衡发育,但如果来自双亲某一方的影响过于强大而完全压制住了另一方,就会产生自闭症谱系障碍(父方的影响过强)或者精神病(母方的影响过强)。

他们的理论得到了间接证据的支持。出生时体重过重是自闭症的一个特征,根据印迹和调节生长的基因之间的关系,人们可能会想到,自闭症或许是父方对胎儿大脑发育影响过大而造成的。此外,Angelman综合征的一个显著标志就是父方的影响过于强大,而且Angelman综合征患者中有40%的人也患有自闭症。还有一种罕见的疾病叫做贝-魏综合征(Beckwith-Wiedemann Syndrome),是11号染色体上某一区域发生了几个不同的改变所造成的,其中一个改变就是父源基因取代了母源基因。根据2008年苏格兰圣安德鲁斯大学研究人员发表的一项研究,贝-魏综合征患儿患自闭症的风险是正常儿童的10倍——这再一次提示,基因印迹、过强的父方影响以及自闭症谱系障碍这三者之间存在着紧密的联系。

虽然还没有直接证据表明,精神分裂和双向情感障碍这类精神疾病是由母源性基因组印迹异常所致,不过一些有趣的线索显示它们之间可能确实存在联系。例如,几乎所有患Prader-Willi综合征的孩子都会遭受精神疾病的困扰。

近几年的研究发现,一些非发育性的疾病也跟基因印迹有关。2002年美国约翰斯·霍普金斯大学的研究人员在《美国医学遗传学杂志》上发表的一项研究称,使人患晚发性阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer)的基因变异大部分都来自于母亲,这很可能与基因印迹有关。1995年在Scientific American Mind上发表的另一项研究发现,双向情感障碍也遗传自母亲;1997年《神经病学》上发表的一项研究显示,遗传自父亲的妥瑞症(Tourette’s disorder)比遗传自母亲的妥瑞症发病时间晚,且症状有所不同——这再次暗示(但还没有被证实)这些疾病可能与印迹有关。“有许多证据都需要联系起来考虑,”美国圣菲研究所(Santa Fe Institute)的进化理论学家乔恩·威尔金斯(Jon Wilkins)这样说道。

如果印迹与常见精神疾病的发生有必然的联系,那么或许有一天,我们可以通过调节基因表达的药物来治疗这些患者。一种疗法是通过RNA干扰(RNA interference)来干扰基因表达,从而降低靶基因(targeted gene)的活性。目前在美国加利福尼亚和得克萨斯的临床实验中,研究人员就在测试一种RNA干扰疗法,这种干扰可以降低与生长相关的肿瘤基因的表达。在美国有两种治疗血细胞疾病的药物——地西他滨(decitabine)和阿扎胞苷(azacitidine)已经得到食品及药物管理局(FDA)的批准,这两种药物的作用机理就是阻止甲基添加到血细胞基因上。这说明这种方法或许有助于矫正其他组织中的印迹错误。尽管许多由印迹错误造成的影响在胚胎时期就已经显现,但在出生以后对基因表达失衡进行治疗,仍然可以减少甚至消除这些发育疾病的一些症状。

科学家不仅发现了基因印迹在精神疾病中的作用,还揭示出父母对孩子大脑和行为的影响具有不对称性。1995年在《美国国家科学院院刊》和1996年在《脑发育研究》上发表的两项研究具有里程碑式的意义。在这两项研究中,英国剑桥大学发育生物学家E·巴里·克韦恩(E. Barry Keverne)和同事发现,某些脑区几乎完全由母源基因控制,而另一些脑区则几乎完全由父源基因控制。在正常小鼠胚胎只有几个细胞的时候,研究人员把它们与只带有亲代一方染色体的两细胞胚胎共同放置在培养皿中。结果这些小鼠胚胎要么主要表达父方的基因,要么主要表达母方的基因。

父方影响占主导地位的小鼠大脑较小,体型较大,下丘和隔膜(这些脑区负责维持能量平衡,并调控觅食、交配、情绪表达、攻击等行为)的脑细胞富集;母方影响较多的小鼠体型较小,大脑较大——尤其是前脑和负责智力、复杂情绪应答、规划和解决问题的脑区尤为明显。

有其父必有其子

这些发现显示,来自父亲的基因与本能行为的发育有关,例如觅食和交配;而来自母亲的基因主要控制高级认知的发育。拉萨尔说:“母亲对大脑的影响主要体现在语言和社会执行功能上。从某种意义上来说,这更复杂。”

人类心理学研究也支持这些数据。2006年在 《神经遗传学杂志》上发表的一项研究中,多伦多贝克雷斯特医院的心理学家招募了一些家庭参与研究,这些家庭中都必须有成年兄妹和他们的亲生父母。研究人员对这些家庭成员进行了一系列测试,测试的任务要依靠某些特定脑区才能完成。结果发现,在涉及额叶、顶叶以及海马区的任务中,兄妹与母亲的表现很相似。这表明,运用这些脑区的技巧主要来自母亲。不过作者也承认,孩子在这些技能方面与母亲很相似,也可能是因为他们童年时与母亲呆在一起的时间较长。

不可否认的是,基因组印迹颠覆了生物学中一些最基本的信条。一个世纪以来积累的关于遗传学、发育生物学和神经科学的研究成果,竟然都建立在一个并不可靠的遗传概念之上——这意味着我们本以为对大脑有了全面的认识,但实际上我们对它知之甚少。威尔金斯承认道:“面对大量全新的知识,我们甚至无从入手。”我们再也不能把自己简单地看成是父母结合的产物,实际上我们是在进化过程中由来自父方和母方的成千上万个片段拼接而成的一个复杂的神秘复合体。一旦我们能够确认这个复合体的每一部分——这本身就是个巨大的挑战——接下来就要破解它们是如何组合到一起的。“这需要时间,”威尔金斯说。

(作者:梅琳达·温纳;翻译:阮南捷)

本文转载自《环球科学》(《科学美国人》中文版)网站




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